El santuario de Nuestra Señora de Guadalupe fue el santuario mariano más importante en el reino medieval de Castilla. Se venera en el monasterio de Santa María de Guadalupe, en la actual provincia de Cáceres de la Comunidad Autónoma de Extremadura de España.
La talla original es románico, hecha de madera de cedro, que según una antigua leyenda fue encontrada por un pastor llamado Gil Cordero, vecino de Cáceres, quien apareció junto al río Guadalupe, que tomó el nombre de la Virgen y el pueblo. Según la leyenda, la imagen había sido hace siglos por el cuerpo de San Lucas, expuesta en Roma y Sevilla, hasta que en el 714, en la conquista musulmana completa, la imagen fue escondida junto al río Guadalupejo, nombre que proviene de la unión de la palabra árabe "Wad" (río) y el "lux-speculum" (espejo de la luz) la contracción América, donde permaneció hasta su hallazgo por Gil Cordero.
El nombre de la Señora de Guadalupe se deriva de la Extremadura, patria de muchos conquistadores, entre ellos Hernán Cortés.
En México hay una invocación homónima, cuyas raíces se encuentran en Extremadura. Según algunas teorías el nombre de la Virgen mexicana fue colocado porque el obispo Juan de Zumárraga entonces tenía dificultades para pronunciar su nombre en náhuatl, Coatlaxopeuh, y lo llamó "La Virgen de Guadalupe", porque "Coatlaxopeuh" sonaba como el nombre con el que la Junta de Extremadura utilizado para invocar a la Virgen. Sin embargo, esto no se corresponde con las similitudes fonéticas propuestas significan "que aplasta la serpiente de piedra" o "pisando la cabeza de la serpiente", como en la imagen en la tilma en México no existe una serpiente. Sin embargo, el documento Nican Mopohua, escrito en la vida de Juan Diego en lengua náhuatl, el nombre de Santa María de Guadalupe está claramente transcrito en español.
